Практична медицина. – 2003. – № 3. – С. 97-101.
З моменту виявлення збудника і до цього часу гепатит С залишається однією з найактуальніших проблем в інфектології. За данними сучасних досліджень, стало очевидним, що серед гепатотропних вірусів вірус гепатиту С (HCV) займає особливе місце не тільки через значну поширеність у світі та важливу роль у розвитку хронічних захворювань печінки , але і за своїм значенням в розвитку позапечінкових уражень. На сьогодні хронічну НСV-інфекцію розглядають не тільки як захворювання печінки, а швидше за все як системний патологічний процес, генералізовану інфекцію, коли тканинний тропізм збудника є провідним фактором [1,6].
Основними ланками патогенезу, що пояснюють можливість виникнення системних проявів при інфікуванні вірусом С вважають печінкову та позапечінкову реплікацію вірусу, гетерогенність генотипівHCV, мутації геному вірусу, прямий цитопатичний ефект вірусу НСV, імунні порушення, які зумовлені персистенцією і розмноженням вірусу.
Встановлено, що реплікація НСV поза печінкою відбувається в клітинах-попередниках гемопоезу, в лімфоцитах, моноцитах периферійної крові та в лімфобластах [2, 4, 11]. Враховуючи можливість позапечінкової реплікації вірусу, у 40—45% хворих на хронічний гепатит С (ХГС) виявляють позапечінкові прояви захворювання, які можуть бути домінуючими в клінічній картині хвороби, приховуючи класичні прояви хронічного вірусного гепатиту (ХВГ) і, таким чином, визначають прогноз захворювання.
Виявлений при ХГС широкий спектр позапечінкових уражень умовно можна поділити на три основні групи: 1)позапечінкові ураження переважно імунокомплексного генезу (васкуліти різної локалізації – шкірний васкуліт , синдром Рейно, гломерулонефрит, вузликовий периартериїт, периферична нейропатія тощо); 2)позапечінкова патологія імуноклітинного та імунокомплексного генезу (артрити, поліоміозит, синдром Шегрена – СШ, фіброзуючий альвеоліт, тубулоінтерстіціальний нефрит тощо); 3) ураження системи крові, в патогенезі яких при хронічному гепатиті С як і при вірусному гепатиті В, розглядають реплікацію вірусy в печінці і поза нею.
Огляд позапечінкових уражень доцільно розпочати з найбільш вивченого імунопроліферативного синдрому – змішаної кріоглобулінемії (ЗК) яку, майже у всіх випадках, пов`язують з хронічною HCV-інфекцією, навіть тоді, коли відсутні видимі ознаки ураження печінки. Як відомо, змішані кріоглобуліни – це кріоглобуліни 2 і 3 типів ( по імунохімічній класифікації J-C. Brouet), представлені поліклональним IgG, зв`язаним з моноклональним (при ЗК 2 типу) або поліклональним (при ЗК 3 типу ) IgM з активністю ревматоїдного фактору (РФ IgM). Вважають, що тривала персистенція і реплікація HCV в клітинах кісткового мозку і переферійних мононуклеарних клітинах (переважно В-лімфоцитах) запускає патологічну продукцію поліклонального IgM-РФ при ЗК 3 типу і в поєднанні з дією ще неідентифікованих додаткових факторів індукує патологічну проліферацію особливого клону В-лімфоцитів, який продукує моноклональний IgM-РФ (ЗК 2 типу) [3,15]. Дослідження останніх років, показали що основним етіологічним чинником розвитку ЗК є HCV. Підтвердженням цього ( поза частотою виявлення ЗК у хворих на ХГС) служать високий відсоток ( 80-96%) виявлення анти-HCV і рибонуклеїнової кислоти вірусу гепатиту С (HCVRNA) в сиворотці крові хворих при ЗК, особливо 2 типу (із-за чого рахують що так званої есенціальної ЗК , принаймні 2 типу в даний момент не існує); виявлення анти-HCV і HCVRNA в кріопреципітатах в концентраціях, що перевищують їх концентрації в сиворотці крові і супернатантах; ефективність препаратів інтерферону відносно ЗК та її клінічних проявів паралельно зі зникненням HCVRNA в сиворотці крові а також відновлення віремії і кріоглобулінеміїї після відміни лікування[3,14].
Доведена участь HCV в утворенні імунних комплексів, депозиція (або утворення in situ) яких в стінках судин при активації системи комплементу, продукції цитокінів та інших факторів запалення і призводить до розвитку васкуліту. За даними літератури [3,4,5] , залежно від діагностичних методів кріоглобуліни виявляються приблизно у 42-96 % тестованих хворих на ХГС, однак клінічні прояви ЗК виявляються тільки у 21.2%, що свідчить про частоту ЗК при ХГС а також про наявність безсимптомної ЗК у хворих на ХГС [2,3]. У хворих на ХГС із ЗК в різних поєднаннях спостерігаються клінічні прояви, обумовлені васкулітами різної локалізації. Класична тріада Мельтцера (пурпура, артралгії, слабкість) виявляється дуже рідко. Дані літератури свідчать про можливість імунокомплексних уражень без участі кріоглобулінів з механізмом розвитку аналогічним імунокомплексному ураженню при HBV- інфекції [3,8,9]. Крім васкулітів, хворих на ХГС із ЗК спостерігається також моноклональна імуноглобулінопатія, В-клітинна лімфома , СШ та деякі інші позапечінкові прояви. Низка авторів [2,3,4,5] вважає, що у хворих на ХГС із ЗК більша частота виявлення зміни цілого ряду лабораторних показників – активності РФ , гіпокомплементемія, збільшення ШОЕ, гіпергаммаглобулінемія, підвищенний рівень переважно IgM та IgG , виялення антинуклеарних антитіл.
Тепер більш детального розглянемо окремі позапечінкові прояви у хворих на ХГС із ЗК і без неї.
Шкірний васкуліт, який проявляється судинною пурпурою, кропив`янкою і ліведо частіше зустрічається у хворих із ЗК. Наявність васкуліту з переважно лімфоїдною периваскулярною інфільтрацією підтверджено морфологічно і, за даними різних авторів, становить 2 – 12% [2,4,5,7]. Морфологічно шкірний васкуліт при ЗК частіше лейкоцитокластного типу, рідко некротизуючий по типу вузликового переартиріїту [1,7]. Патогенетична роль HCV у розвиткові шкірного васкуліту підтверджується виявленням HCVRNA, а також антигенів HCV (імуногістохімічні дослідження) в шкірі хворих на ХГС із ЗК [3]. Зустрічаються в літературі поодинокі описи поєднання з HCV-інфекцією вузловатої та багатоформної еритеми.
Синдром Рейно, за даними літератури, зустрічається у 7-46% пацієнтів із ЗК, і вважається її ранньою ознакою приблизно в 25%.[2,4,3,5]. Як правило, перебіг його є доброякісним без дігітальних некрозів.
Ураження м`язів. Якщо поліміалгії зустрічаються часто особливо у хворих на ХГС із ЗК [2,22], то повідомлення про поліміозит і дерматоміозит при ХГС – одиничні. Становить інтерес поєднання поліміозиту з фіброзуючим альвеолітом при ХГС В ТОМУ ЧИСЛІ З ВИЯВЛЕННЯМ специфічних автоантитіл-анти-JO-1 Ab [13,]. На основі виявлення HCVRNA в біоптаті ураженого м`яза хворого на ХГС обговорюється безпосередня роль HCV як фактора, що запускає автоімунний механізм ураження скелетних м`язів [3].
Ураження суглобів, що зустрічається у хворих із ЗК ( до 75% ), має, як правило, непрогресуючий перебіг і нерідко поєднується з поліміалгією [2,3,4]. Описані випадки ревматоїдного артриту , в тому числі з виявленням HCVRNA в синовіальній рідині, лімфоплазмоцитарної інфільтрації при біопсії синовіальної оболонки [18,38]. У всіх хворих з ураженням суглобів виявляється ревматоїдний фактор.
Ураження нервової системи. За даними літератури , периферична нейропатія спостерігається у 7% хворих на ХГС і є одним із найчастіших проявів ЗК [2,14]. Вважають що не тільки імунокомплексні (епіневральні васкуліти), але й імуноклітинні механізми ( виявлення активізованих Т-лімфоцитів в епіневральних інфільтратах при відсутності ознак васкуліту ) грають значну роль в ураженні периферичних нервів [2,3,5]. Є повідомлення про розвиток при HCV-інфекції синдрому Гієна –Барре. У пацієнтів із ЗК відмічено високу частоту розвитку двохсторонньої нейросенсорної туговухості і вестибулярних порушень з можливим імунокомплексним механізмом пошкодження присінково-завиткового нерва.
Ураження нирок при ЗК, або „кріоглобулінемічний „ гломерулонефрит (ГН) – найчастіше ураження, пов`язане з HCV-інфекцією. Ще до ідентифікації HCV було встановленно , що при ЗК 2-типу часто спостерігається своєрідний мезангіокапілярний ГН з субендотеліальними депозитами , структура яких, за даними електронно-мікроскопічних досліджень, ідентична структурі циркулюючих IgG-IgMk кріоглобулінів. Розвиток “кріоглобулінемічного” ГН спостерігається тільки при ЗК 2 типу , тобто при наявності продукції моноклонального РФ (як правило IgMk), у звязку з чим обговорюється спорідненість IgMk до структур ниркових клубочків [3,6]. Патогенетична роль HCV при “кріоглобулінемічному” ГН підтверджується виявленням антигенів вірусу і HCVRNA (in situ гібридизація), а також IgM , IgG i C3 в місцях ушкодження ниркових клубочків. Антигени HCV виявляють не тільки вздовж капіллярної стінки клубочків, але і в мезангіальних і парамезангіальних клітинах , а також в судинах інтерстиціальної тканини нирок [3,5]. При HCV не виключається ураження нирок іммунокомплексного генезу без участі кріоглобулінів. Окрім мезангіокапілярного ГН із ЗК і без неї описані випадки мембранозгого ГН, у тому числі з виявленням HCVRNA [7], антигенів HCV [2,6] в тканині нирок. Спостерігався мезангіопроліферативний ГН, включаючи IgA-нефропатію, у тому числі з виявленням вірусоподібних часток (електронна мікроскопія) в мезангіумі [6]. Опису тубуло-інтерстіціального нефриту при HCV інфекції в літературі не зустрічається. Як відомо, більш ніж в 50% випадків вузликовий переартеріїт поєднується з HBV-інфекціями. Дослідження останніх років показали, що HCV-інфекція у хворих на вузликовий переартеріїт зустрічається в 5-12% випадків. Вважається, що, не дивлячись на чіткий з’вязок HCV з розвитком ЗК і системного васкуліту, цей вірус на відміну від HBV[8,9] не належить до основних етіологічних факторів вузликового переартеріїту [5].
Ураження легень.Фіброзуючий альвеоліт. В літературі описано розвиток фіброзуючого альвеоліту у хворих на ХГС, у тому числі з морфологічним підтвердженням і виявленням HCVRNA в тканині легень [13]. HCV-інфекція серед хворих на фіброзуючий альвеоліт. У різних регіонах світу зустрічається з частотою 1,6-13,3% та, навіть, 28,8% [11]. Описи легенового васкуліту у пацієнтів з хронічним гепатитом C поодинокі. Описано спостереження 32-річного хворого на ХГC з клінічними проявами ЗК: генералізованим геморагічним васкулітом (кріоглубулінемічна пурпура) з ураженням легень (задишка, кровохаркання, рентгенологічно виявлені інфільтрати в легенях, котрі зникли після лікування кортикостероїдами), шкіри кінцівок та живота, травного каналу (ішемічний ерозинний гастрит, дуоденіт, абдоміналгії), нирок ( ГН змішаного типу з початковими ознаками хронічної ниркової недостатності), печінки (наявність поруч з картиною ХГ продуктивного васкуліту мікросудин печінки морфологічно) [3].
Міокардит. В літературі є описи міокардиту і постміокардичного кардіосклерозу у поєднанні з HCV-інфекцією, у тому числі з виявленням „плюс” і „мінус” ланцюгів HCVRNA в тканині міокарда [3,7]. Описаний випадок в 43-х річної хворої ХГС, у якої на фоні малоактивного ураження печінки, що супроводжувалося ЗК, сидромом Рейно та фіброзуючим альвеолітом одночасно з`явилися клінічні ознаки міокардиту і тяжкого поліміозиту (підтверджені морфологічно) [2,3,14].
Автоімунний тіроідит. За даними різних авторів, частота виявлення антитироідних антитіл становить від 4,6 до 42,3% та порушення функції щитоподібної залози від 3 до 9,3% при хронічному гепатиті C у різних популяціях [3,12]. До сьогоднішнього дня вважається, що немає достатньо доказів більш високої частоти автоімунного тироідиту у хворих на хронічний гепатит С, ніж в популяції. Показана більш висока, ніж в популяції, частота анти HCV (7%) серед хворих з антитироїдними антитілами [31]. Більшість авторів визнають роль HCV як одного із етіологічних чинників автоімунного тироідиту і вважають, що при ХГС нерідко зустрічаються латентні форми автоімунного тіріоідиту, які проявляються клінічно або зміною лабораторних показників під впливом імуномодулювальних ефектів інтерферону альфа [3,5,7].
Синдром Шегрена.За даними літератури, у хворих на хронічний гепатит C морфологічні ознаки СШ (лімфоцитарний сіалоденіт) виявляють 14-77% випадків. Доказано, що лімфоцитарний сіалоденіт при HCV-інфекції має морфологічні (переважно перекапілярна, а не передуктальна лімфоцитарна інфільтрація, відсутність диструкції проток) і клінічні (як правило, слабовиражені клінічні прояви ксеростомії, відсутність або нечасте виявлення специфічних автоантитіл – анти-Ro/SS-A) особливості [3,7,]. При HCV інфекції встановлено також ураження слзних залоз, яке часто не корелює з наявністю ксеростомії [2,3,5]. У даний час особлива роль HCV- паталогії екзокринних (в першу чергу слинних) залоз не викликає сумнівів. Тропізм HCV до слинних залоз обговорюється на підставі частоти виявлення лімфоцитарного сіалоденіту при HCV-інфекції, належність HCV до сімейства Flaviviridae (представники якого є арбовірусами), виявлення HCVRNA в слині і тканині слинних залоз хворих на ХГC [5]. У зв’язку з високою частотою виявлення при HCV-інфекції СШ в поєднанні із ЗК обговорюється можлива роль кріоглобулінемії у розвитку СШ при цій інфекції. Крім частих випадків шкірного васкуліту спостерігаються інші шкірні.
Обговорюється роль HCV-інфекції у виникненні рідкісної форми системного васкуліту – синдрому Бехчета. Є одиничні спостереження поєднання ХГС з міастинією, інсулінзалежним цукровим діабетом, CREST-синдромом [2,7] та деякими захворюваннями очей – рогівковими виразками Мурена (при яких ефективне лікування інтерфероном), увеїтом, і гострим пігментним епітеліїтом сітківки. Зв’язок цих захворювань з HCV-інфекціями потребує подальшого вивчення. В літературі описано поєднання імунної цитопенії і гемолітичної анемії у хворих ХГС. Роль HCV у розвитку частіше виявлених уражень системи крові – тромбоцитопенії з визначенням високих титрів антитромбоцитарних антитіл підтверджується частою діагностикою HCV-інфекції у хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, виявленням HCVRNA в тромбоцитах цих пацієнтів [12].
В літературі зустрічаються поодинокі описи апластичної анемії при HCV-інфекції, але на підставі результатів обстеження великої групи хворих з апластичною анемією, пов’язаною з гепатитом, роль HCV в її розвитку підлягає сумніву і обговорюється роль іншого вірусу “ні А, ні В, ні С”.
Спостерігалися випадки панцитопенії та гіпоплазії кровотворення (морфологічне дослідження кісткового мозку) а також моноклональної імуноглобулінопатії. Описано випадок розвитку B-клітинної (зрілої) лімфоми з ураженням печінки, селезінки, кісткового мозку, мезентеріальних лімфатичних вузлів у чоловіка 40 років, який страждає на ХГС із ЗК. Виявлено зв’язок деяких лімфопроліферативних пухлин із ЗК II типу і/або моноклональною імуноглобулінопатією [2,3], з трансформацією у частини таких хворих доброякісної лімфопроліферації у злоякісну [12,15]. Розвиток B-клітинної неходжкінської лімфоми (НХЛ спостерігається в 13-38,7% хворих із ЗК поєднаної з HCV- інфекцією [2,5], а серед пацієнтів з НХЛ HCV- інфекція виявляється в 16-34% випадків, що значно перевищує цей показник в популяції [2,7]. «Плюс» і «мінус» ланцюги HCVRNA виявлені в тканині пухлини НХЛ, яка вразила навколовушну слинну залозу [2]. HCVRNA і антигени HCV виявлені в лімфоїдних клітинах лімфатичних вузлів у хворих на ХГС із ЗК і частою при цьому захворюванні доброякісною лімфоаденопатією, а також в клітинах пухлини (НХЛ у поєднанні із ЗК), що вражає лімфатичні вузли [3]. Заслуговують на увагу спостереження, які стосуються виявлення HCVRNA в сироватці крові і в B-лімфоцитах хворих на макроглобулінемію Вальденстрема [7,3,6], а також поєднання HCV-інфекції і множинної мієломи [7,13], та інших B-клітинних пухлин [7,2]. HCV розглядаєтьсґя в даний час як потенційно онкогенний вірус (механізм його онкогенної дії не вивчений). Він є одним з етіологічних чинників B-клітинних лімфопроліферативних захворювань.
Позапечінкові прояви зустрічаються приблизно в половини хворих на ХГС. Часто виступають як домінуючі ознаки в клінічній картині хвороби, маскуючи собою класичні прояви хронічного гепатиту. Це створює серйозні затруднення при проведені вчасної діагностики та ефективного лікування хронічного гепатиту С.
Література
- Апросина З.Г., Серов В.В.Особенности течения хронического гепатита С // Тер.арх. – 1995. – №5. – С. 77 – 80.
- Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и соавтор. Внепеченочные проявления хронического гепатита С //Тер. арх. – 1998.- №1. – С. 9 –16.
- Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и соавтор. Внепеченочные проявления хронического гепатита С //Российский медицинский журнал. – 2001. – №2. – С. 13-18.
- Ворожбит О.Б. Виявлення позапечінкових уражень при хронічному гепатиті С //Практична медицина.- 2003.-№ 2 -С. 33-35.
- Лопаткина Т.Н. Хронический гепатит С : Внепеченочные проявления , особенности клинического течения, диагностика. Информ. Бюл. ”Вирусніье гепатитіь”., -2000. №2. С.5-6.
- Серов В.В. Хроническая генерализованая инфекция, обусловленная вирусами гепатита (клинико-морфологический анализ) // Клинич. Медицина.- 1997.- № 12-С.4-7.
- Харченко Н.В., Порохницький В.Г., Топольницький В.С.// Вірусні гепатити –Київ:Фенікс.- 2002.-296 с
- Шевченко Л.Ю. НВ-вірусна інфекція та її позапечінкові форми (патогенез, клініка, діагностика): Автореф. дис. … д.м.н.- Київ-1994. –44с.
- Шевченко Л.Ю. Позапечінкові форми НВ-вірусної інфекції: можливості діагностики // Інфекційні хвороби. – 1996. – №3. –С. 26-30.
- Adinolfi L. E., Utili R., AttanasioV. Et o Ital. I. Chronic Hepatitis C// Gastroenterоl. 1996. – Vol. 28. – Р. 1-9.
- Baily F., Benmakhlout S., Ahmed Sn. Si. et al.//J. Hepatology.-1997.-Vol.26.-P. 197.
- Gabrielli A., Mansin A., Gandola M. Et al. Clinical and histological features of chronic hepatitis C//Clin. Еxp. Immunol. –1994. – Vol. 97.- P. 87 – 93.
- Marcellin P.,Benhamou I.P. Chronic hepatitis С// Progress in Liver Diseases Eds. I. G. Bouer, R. K. Ocknez. – New York.- 1995.- Vol B. – P. 247 – 267.
- Naoumov N.V. Hepatitis C virus infection in Eastern Europe//Journal of Hepatology.-1999.-V.31., Suppl.1.-P.84-88.
NIH International Consensus Conference of Hepatitis C. Сonsensus statement //Journal of Hepatology. – 1997. – V. 26, Suppl. 1. – P. 2 – 10.
О. Б. Bорожбыт
ПРОБЛЕМА ВНЕПЕЧЕНОЧНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С
Внепеченочные поражения выявляются у больных хроническим гепатитом С в 40-45%, чаще в стадии цирроза печени, преимущественно у женщин и при более длительном течении болезни.У большинства тестированых больных обнаружена криоглобулинемия. Среди больных с криоглобулинемией и без нее с различной частотой наблюдали кожный васкулит, синдром Рейно, поражение мышц и суставов, полинейропатию, поражение почек, узелковый периартериит, поражение легких, миокардит, аутоиммунный тироидит, синдром Шегрена, красный плоский лишай, позднюю кожную порфирию, иммунную цитопению, аутоиммунную гемолитическую анемию, гипопластическую анемию, моноклональную иммуноглобулинопатию, В-клеточную лимфому.
Отмечена высокая частота выявления активности ревматоидного фактора , антинуклеарных антител и других иммунологических нарушений. Внепеченочные поражения являются серйозной проблемой диагностики и лечения хронического гепатита С.
Ключевые слова: хронический гепатит С, внепеченочные поражения.
O. B. Vorozhbyt
THE PROBLEM OF EXTRAHEPATIC LESIONS OF CHRONIC HEPATITIS C
Extrahepatic manifestation are found in (40-45%) patients with chronic hepatitis C, more frequently in hepatic cirrhosis. For the most part in women and in long-lasting disease.More patients have cryoglobulinemia . Patients with cryoglobulinemia and free of it exhibited varying frequency cutaneous vasculitis, Rayanaud`s syndrome , affection of the muscles and joints , nodular periartheritis, lesions of lungs, myocarditis, autoimmue thyoriditis, Sjogren`s syndrome, lichen ruber planus, porphyria cutanea tarda, immune cytopenia, autoimmune hemolytic anemia, hypoplastic anemia, monoclonal immunoglobulinopathy, B-cell lymphoma. Of high frequency were activity of rheumatic factor, hypocomplementemia and other immunological disorders. Extrahepatic manifestation are serious problem of diagnostic and treatment of chronic hepatitis C.