Зінчук Олександр Миколайович. Лайм-бореліоз: клініко-імунопатогенетичні особливості та екстрене превентивне лікування – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.13 – інфекційні хвороби. – Інститут епідеміології та інфекційних хвороб імені Л.В.Громашевського АМН України, Київ, 2010.

Дисертація присвячена виявленню поширеності Лайм-бореліозу (ЛБ) у західному регіоні України, з’ясуванню нозогеографічної характеристики, регіональних особливостей клінічного перебігу, співвідношення різних клінічних форм та віддалених наслідків, характеру імунної відповіді з метою обґрунтування раціональних підходів до ефективного лікування та зниження захворюваності.

У результаті виконання роботи одержані нові дані про стан популяційного імунітету до ЛБ у мешканців і професійних груп із високим ризиком присмоктування кліщів. Установлено нозогеографічну характеристику ЛБ у Львівській області, зокрема, географічне поширення територій з високим ризиком зараження.

Уперше досліджено регіональні особливості клінічного перебігу ЛБ, характер і співвідношення різних клінічних форм. Доведено, що значна частина безеритемних форм ЛБ вчасно не діагностується й перебігає під маскою різних неврологічних, ревматологічних і дерматологічних синдромів. Установлено, що у 16,4 % хворих неврологічних стаціонарів із різноманітними діагнозами нетравматичного походження, у 15,3 % хворих ревматологічних стаціонарів із діагнозом реактивний артрит і у 22,2 % хворих на обмежену склеродермію в сироватці крові визначаються позитивні титри протибореліозних антитіл. Доведена необхідність проведення серологічного обстеження на інфікованість B. burgdorferi хворих неврологічних та ревматологічних стаціонарів із відповідним епідеміологічним анамнезом, а також усіх хворих на обмежену склеродермію. Запропоновано нові підходи до антибіотикотерапії хворих на обмежену склеродермію, у яких виявлено в сироватці крові позитивний титр протибореліозних антитіл. Подана розгорнута характеристика клініко-лабораторних проявів ЛБ з урахуванням стадійності та полісистемності уражень. З’ясовані наслідки перенесених еритемних форм ЛБ і встановлено, що у 26,4 % хворих патологічний процес переходить у стадію дисемінації. Отримані результати дозволили значно поглибити уявлення про характер ураження різних органів і систем, в тому числі шкіри, центральної та периферичної нервової системи, опорно-рухового апарату, серцево-судинної системи.

Уперше проведене комплексне вивчення у хворих на ЛБ ряду показників природженого та адаптивного імунітету. Виявлено особливості фагоцитарної і бактерицидної активності лейкоцитів, значення активізаційних маркерів лімфоцитів (CD71, CD25, CD HLA-DR) і маркера апоптозу лімфоцитів (CD95) для прогнозування дисемінації у хворих на ЛБ. Запропоновано спосіб виявлення прогредієнтного перебігу ЛБ на момент госпіталізації хворих за співвідношенням рівня інтерферону-γ до рівня інтерлейкіну-4 в сироватці крові. Проведене клініко-імунологічне дослідження хворих дозволило уточнити ряд патогенетичних особливостей розвитку інфекційного процесу при ЛБ. Виявлено особливості сенсибілізації імуноцитів до антигенів збудника при ЛБ, антитілозалежної відповіді, уточнено терміни появи протибореліозних антитіл класів М та G і фактори, які впливають на інтенсивність антитілогенезу. Розроблено новий спосіб визначення сенсибілізації імуноцитів при ЛБ, в основі якого індикація синтезу цитокінів IFN-g та TNF-a у культурі лейкоцитів, стимульованих рекомбінантними антигенами борелій на твердій фазі.

Запропоновано спосіб визначення показань для екстреного превентивного лікування ЛБ в осіб, які постраждали від присмоктування кліщів, методику превентивного лікування, що підвищує оперативність та ефективність екстреної профілактики, дозволяє визначати території з високим ризиком зараження, опосередковано характеризує інтенсивність ензоотичного процесу.

Ключові слова: Лайм-бореліоз, B. burgdorferi, іксодові кліщі, нозогеографія, мігруюча еритема, дисемінація, нейробореліоз, фагоцитоз, активізаційні маркери, апоптоз, сенсибілізація, цитокіни, культура клітин, антитіла, екстрена профілактика, превентивне лікування, доксициклін.

Аннотация

Зинчук А.Н. Лайм-боррелиоз: клинико-иммунопатогенетические особенности и экстренное превентивное лечение. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.13 – инфекционные болезни. – Государственное учреждение “Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского АМН Украины”, Киев, 2010

Диссертация посвящена установлению распространенности Лайм-боррелиоза (ЛБ) в западном регионе Украины, выяснению нозогеографической характеристики, региональных особенностей клинического течения, соотношения различных клинических форм и отдаленных последствий, характера иммунного ответа с целью обоснования рациональных подходов к эффективному лечению и снижению заболеваемости.

В результате выполнения работы получены новые данные о состоянии популяционного иммунитета к ЛБ у населения и профессиональных групп с высоким риском присасывания клещей. Установлена нозогеографическая характеристика ЛБ во Львовской области, в частности географическое распространение территорий с высоким риском заражения.

Впервые исследованы региональные особенности клинического течения ЛБ, характер и соотношение различных клинических форм. Доказано, что значительная часть безэритемных форм ЛБ своевременно не диагностируется и протекает под маской различных неврологических, ревматологических и дерматологических синдромов. Установлено, что у 16,4 % больных неврологических стационаров с разнообразными диагнозами нетравматического происхождения, у 15,3 % больных ревматологических стационаров с диагнозом реактивный артрит и у 22,2 % больных ограниченной склеродермией в сыворотке крови определяются положительные титры противоборрелиозных антител. Доказана необходимость проведения серологического обследования на инфицированность B. burgdorferi больных неврологических и ревматологических стационаров с соответствующим эпидемиологическим анамнезом, а также всех больных ограниченной склеродермией. Предложены новые подходы к антибиотикотерапии больных ограниченной склеродермией, у которых определяется в сыворотке крови положительный титр противоборрелиозных антител. Представлена развернутая характеристика клинико-лабораторных проявлений ЛБ с учетом стадийности и полисистемности поражений. Изучены последствия перенесенных эритемных форм ЛБ и установлено, что у 26,4 % больных патологический процесс переходит в стадию диссеминации. Получены результаты позволили значительно углубить представления о характере поражения различных органов и систем, в том числе кожи, центральной и периферической нервной системы, опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы.

Впервые проведено комплексное изучение у больных ЛБ ряда показателей врожденного и адаптивного иммунитета. Выявлены особенности фагоцитарной и бактерицидной активности лейкоцитов, значение активизационних маркеров лимфоцитов (CD71, CD25, CD HLA-DR) и маркера апоптоза лимфоцитов (CD95) для прогнозирования диссеминации у больных ЛБ. Предложен способ выявления прогредиентного течения ЛБ при поступлении больных в стационар за соотношением уровня интерферона-g к уровню інтерлейкина-4 в сыворотке крови. Проведенное клинико-иммунологическое исследование больных позволило уточнить ряд патогенетических особенностей развития инфекционного процесса при ЛБ. Выявлены особенности сенсибилизации иммуноцитов к антигенам возбудителя при ЛБ, антителозависимого ответа, уточнены сроки появления противоборрелиозных антител классов М и G, а также факторы, которые влияют на интенсивность антителогенеза. Разработан новый способ определения сенсибилизации иммуноцитов при инфекционных заболеваниях, в частности при ЛБ, в основе которого индикация синтеза цитокинов IFN-g и TNF-a в культуре лейкоцитов, стимулированных рекомбинантными антигенами боррелий на твердой фазе.

Предложен способ определения показаний для экстренного превентивного лечения ЛБ у лиц, которые пострадали от присасывания клещей, методику превентивного лечения, что повышает оперативность и эффективность экстренной профилактики, позволяет определять территории с высоким риском заражения, косвенно характеризует интенсивность энзоотического процесса.

Ключевые слова: Лайм-боррелиоз, B. burgdorferi, иксодовые клещи, нозогеография, мигрирующая эритема, диссеминация, нейроборрелиоз, фагоцитоз, активизационные маркеры, апоптоз, сенсибилизация, цитокини, культура клеток, антитела, экстренная профилактика, превентивное лечение, доксициклин.

Annotation

Zinchuk A.N. Lyme borreliosis: clinical-immunepathogenetic peculiarities and urgent preventive treatment. – Manuscript.

Thesis for a degree of Medical Science Doctor on speciality 14.01.13 – Infectious Diseases – State institution “L.V.Gromashevsky Institution of Epidemiology and Infectious Diseases on Ukraine Medical Science Academy”, Kiev, 2010.

The aim of thesis is to evaluate distribution of Lyme borreliosis (LB) in western region of Ukraine, clarify the main epidemiologic characteristics and modes of immune responce, regional peculiarities of clinical picture and correlation of different clinical forms and define most effective methods to decrease morbidity.

As a result of investigations, new data regarding the state of immunity to LB in general population and professional groups with the high risk of tick bites have been obtained. Noso-geographical characteristic of LB in Lviv region, and geographical situation of territories with high risk of infection in particular, have been established.

Regional peculiarities of disease progression of LB and correlation between different clinical forms were studied for the first time. It has been proved that considerable part of nonerythematous forms of LB are not diagnosed early and may mimic different neurologic, reumatologic and dermatologic disorders. It has been established that 16,4 % of neurological patients with different diagnosis of nontraumatic origin, 15,3 % of rheumatologic patients with diagnosis of reactive artritis and 22,2 % of patients with circumscribed scleroderma have diagnostic titers of antiborrelia antibodies.

The necessity of serologic investigations for borrelia has been demonstrated in neurologic and reumatologic patients with relevant epidemiologic anamnesis, also with circumscribed scleroderma. A new approach to antibacterial therapy is recommended in patients with circumscribed scleroderma and diagnostic titers of antiborrelia antibodies.

Extended characteristic of clinical and laboratory presentations of LB with stages with the account of polysystemic damage was presented. Consequences of erythematous forms of disease were studied. It was established that in 26,4 % of patients pathologic process has entered the stage of dissemination. Obtained results allow improving understanding of tissue damage patterns including skin, central and peripheral nervous system, musculo-skeletal system and cardiovascular system.

The laboratory characteristics of congenital and aquired immunity in patients with LB were studied.The outcome provided the description of peculiarities of phagosytal and bacteriocydal activity of lymphocytes, as well as significance of lymphocyte activation markers (CD71, CD25, CD HLA-DR) and lymphocyte apoptosis marker (CD95) for prognosis of dissemination in patients with LB.

A method of detecting the gradient course of LB by analyzing the ratio of g-interferon to interleukin-4 in serum in patients on admission was proposed. The clinico-immunologic research allowed to describe a set of peculiarities in pathogenesis of infectious process in LB. The peculiarities of immunocytes sensibilization to borrelia antigens and antibody mediated immune response were discovered. A timeframe of antiborrelia IgM and IgG antibodies appearance more accurately described as well as factors affecting the intensity of antibody production.

A new method of detection of immunocytes sensibilization in infectious diseases, and in LB in particular, has been developed. This method is based on detection of IFN-g and TNF-a cytokines synthesis in a culture of leukocytes, stimulated with recombinant antigen, on a solid phase.

A method of identifying the indications and method of afterexposure prophylaxis of LB has been proposed. It has been shown to improve speed and effectiveness of urgent prevention, establish territories with the high risk of infection and indirectly characterize intensity of enzootic process.

Keywords: Lyme-borreliosis, B. burgdorferi, Ixodidae ticks, nosogeography, erythema migrans, dissemination, neuroborreliosis, phagocytosis, activation markers, apoptosis, sensibilization, cytokines, cells culture, antibodies, urgent prophylaxis, preventive treatment, doxicycline.