Герасун Б.А., Ворожбит О.Б., Герасун О.Б. та інш. Гепатити В і С у хворих, які лікуються програмним гемодіалізом.

Інфекційні хвороби – 2006. – № 2. – C. 24–27.

Лікування термінальної стадії хронічної ниркової недостатності (тХНН) програмним гемодіалізом (ПГД) супроводжується високим ризиком зараження вірусними гепатитами з парентеральним механізмом передачі.

Розвиток хронічного вірусного гепатиту (ХВГ) значною мірою ускладнює перебіг та лікування уремії, негативно впливає на результати трансплантації нирки. Імуносупресивна терапія – необхідна умова попередження та лікування кризи відторгнення – сприяє реплікації збудників вірусного гепатиту та посиленню печінкової недостатності. Саме через це смертність у після трансплантаційному періоді в HBsAg-позитивних хворих у кілька разів вища [8,9].

Попри актуальність цієї проблеми, особливості захворюваності вірусними гепатитами у хворих з тХНН, що лікуються ПГД, в Україні вивчені недостатньо. У даному повідомленні йдеться про результати практично одночасного обстеження групи хворих з тХНН з наступним спостереженням за тими з них, в кого виявлені маркери вірусного гепатиту.

Матеріали і методи дослідження

Обстежено 61 хворого з тХНН. У всіх визначили антигени вірусу гепатиту В (HBsAg, HBeAg) та антитіла до них (HВcAb, HBeAb, HBsAb), а також антитіла до дельта вірусу (HDVAb) та вірусу гепатиту С (HCVAb). При наявності HCVAb додатково визначали HCV-core-Ab Ig M та інші антитіла до білків, кодованих різними зонами HCV RNA.

Маркери вірусних гепатитів визначали методом ІФА з використанням тест-систем НВО “Диагностические системы”, м. Н.Новгород, та “Вектор-Бест”, м. Новосибірськ, Росія. Для виключення неспецифічних результатів HBsAg-позитивні взірці перевіряли за допомогою реакції нейтралізації, HBeAg паралельно визначали за допомогою тест-системи „Сalbiotech, inc” (США, Каліфорнія).

Як позитивні HCVAb враховували лише ті взірці, які чітко реагували з антитілами до окремих пептидів HCV (тест-система „ІФА-АНТИ-HCV-СПЕКТР GM” НВО „Диагностические системы”, Росія).

HBV DNA та HCV RNA визначали методом PCR з використанням набору реагентів виробництва Центрального інституту епідеміології АМН Росії.

Результати та їх обговорення

Серед обстежених хворих з тХНН, що корегована ПГД, було виявлено 19 пацієнтів з HBsAg у крові. Одначе, перевірка отриманих результатів методом нейтралізації показала, що в 3-х випадках реакція була неспецифічною (15,8%). Таким чином, було виявлено 16 хворих з HBsAg (26,2%); HCVAb виявлені у 20 пацієнтів (32,8% від загальної кількості обстежених), але в 5 пацієнтів одночасно виявлені HBsAg та HCVAb (всього хворих з вірусними гепатитами 31). Серед хворих на гепатит В переважала дельта-інфекція, моногепатит В виявлено лише у 2 пацієнтів (6,5% у загальній структурі захворюваності; рис. 1).

image8 Рис.1.  Кількість хворих на ліптоспіроз, госпіталізованих в ІКЛ м. Львова протягом 1995-2004 рр

Аналогічні і навіть вищі показники захворюваності зареєстровані і в інших центрах програмного гемодіалізу [1,3,7].

Гепатит В

З 16 хворих з HBs-антигенемією в 3-х було діагностовано гострий, а у 13 – хронічний гепатит В. У більшої частини хворих на ХГВ і раніше виявляли HBsAg. Разом з тим, у чотирьох пацієнтів, що мали в анамнезі гострий гепатит В і шестимісячну персистенцію HBsAg, діагноз ХГВ не підтвердився, бо на час обстеження (через 7-9 місяців від початку хвороби) вони звільнилися від HBsAg і HBV DNA. Ці спостереження свідчать, що загальноприйнятий критерій підтвердження хронізації (шестимісячна персистенція HBsAg) у пацієнтів з ХНН не завжди достатньо надійний – елімінація збудника в них може сповільнюватися.

У більшості хворих з НВ-вірусною інфекцією виявлені антитіла до вірусу дельта (у 14 з 16; 87,5%). У двох випадках було діагностовано коінфекцію, у 12 – суперінфекцію дельта. В узагальненому вигляді особливості маркерограм у хворих на ХГВ, що отримують ПГД, подані у таблиці 1.

Таблиця 1. Узагальнені результати обстеження хворих на ХГВ з хронічною уремією.

Хворі на ПГД

Хворі контрольної групи (без ПГД)

Кількість

хворих

%

Кількість хворих

%

І Всього

13

30

з суперінфекцією дельта

12

92,3

4

13,3

ІІ Виявлено HBeAg:

Всього

9

69,2

13

43,3

1) на тлі суперінфекції дельта

7

58,3

0

0

2) при повторному обстеженні через 2 місяці

6

50

0

0

ІІІ Виявлено з

HBsAg + HCVAb

0

0

3

10

ІV Виявлено з

HBsAg + HCVAb + HDVAb

5

38.5

0

0

HBеAg виявлено у більшості хворих на ХГВ (69,2 %). Особливе занепокоєння викликає те, що HBе-антигенемія зберігається і у хворих з суперінфекцією дельта ( у 7 із 12; 58,3 %), тобто в них продовжується інтенсивна реплікація HBV.

Більше того, реплікація HBV із синтезом HBeAg відбувалася і у хворих із потрійною інфекцією (HBV, HDV, HCV ), хоча відомо, що приєднання HDV або HCV, звичайно супроводжується пригніченням реплікації HBV і синтезу HBeAg, у групі хворих з ХГВ, але без ХНН, таке не спостерігається.

При повторному обстеженні через 2 місяця ця тенденція збереглася: від HBeAg звільнився лише один пацієнт із суперінфекцією дельта.

Розвиток дельта суперінфекції значно погіршує прогноз можливої трансплантації нирки, тим паче у хворих зі збереженням синтезу HВeAg. На нашу думку, для таких хворих трансплантація нирки, що є єдиним реальним шансом виходу з уремії, мало перспективна. Зрозуміло, що це надає проблемі особливого драматизму.

Таким чином, важливою особливістю НВ-вірусної інфекції у хворих з термінальною фазою хронічної ниркової недостатності є надзвичайно високий рівень захворюваності, поширеність ко- і суперінфекції дельта; типовим є переважання реплікативних форм ХГВ із HВe-антигенемією, яка зберігається попри приєднання суперінфекції. Пояснити це можна впливом вторинного імунодефіциту в умовах хронічної ниркової недостатності. З цим пов`язана також часта хронізація гепатиту В, бо у хворих з імунною недостатністю порушується елімінація HBV.

Вивчення анамнезу хворих на тХНН показало, що понад 80% випадків гострого гепатиту В виникають у перші 3-5 місяців від початку лікування ПГД, через що пацієнти часто не встигають закінчити курс вакцинації проти гепатиту В.

У хворих на ПГД, що не мали HBsAg (45), частота виявлення HВcAb склала 85,2%. Це також підтверджує надзвичайно високу інтенсивність епідемічного процесу, хоч, на жаль, ми не можемо гарантувати високу специфічність результатів виявлення HВcAb.

За виключенням частої HВe-антигенемії на тлі суперінфекції дельта, спектр серологічних маркерів гепатиту В у хворих з тХНН є типовим і достатнім для діагностики. Більше того, у хворих на ХГВ з хронічною уремією ми не виявили випадків HBeAg-негативного DNA HBV-позитивного гепатиту (ймовірної мутації по pre-core гену), що часто зустрічаються у західному регіоні України [2]. В одного хворого одночасно співіснували HBsAg і HBsAb у високій концентрації (ймовірно, мутація у S-зоні).

Через мутації, що негативно відбиваються на здатності комерційних тест-систем виявляти HBsAg, в останні роки у літературі почастішали рекомендації враховувати наявність HВcAb як тест, що може вказувати не тільки на перене сену інфекцію, але й імовірну наявність HBsAg-негативного гепатиту В. Саме тому ми обстежили хворих, що мали високий вміст „ізольованих” HВcAb, на наявність HBV DNA методом PCR. В одному випадку було виявлено серологічно “німий” варіант ХГВ (5,9%). При обстежені 29 пацієнтів що не мали ниркової недостатності було виявлено 2 подібні випадки „німого” варіанту HBV-інфекції (6,9%). Таким чином, обстеження хворих з високим вмістом HBcAb, при відсутності HBsAg, на HBV DNA доцільне, особливо коли йдеться про пацієнтів з групи ризику.

Висока частота виявлення HBcAb у хворих, що не мали в анамнезі епізоду жовтяниці, свідчить, що в цьому контингенті так само, як і серед тих хто не має ниркової недостатності, переважають субклінічні або безжовтяничні форми HB-вірусної інфекції. При клінічно виражених формах гепатиту В відмічена тенденція до дещо легшого перебігу хвороби, ніж у хворих без ознак ниркової недостатності.

Ці спостереження аналогічні результатам інших досліджень. Є дані про те, що у персоналу відділень ПГД гепатит В перебігає важче, ніж у їх пацієнтів[6]. Припускається, що це зумовлено  характерним для  ХНН імуносупресивним станом, бо гепатит В традиційно розглядається як хвороба імунної відповіді. У  хворих на ХАГ ми, як і інші автори, часто спостерігали нормальні або незначно підвищені показники активності АЛАТ та вмісту білірубіну[3]. Патогенез цього явища потребує вивчення.

Що стосується профілактичної вакцинації то вона є ефективною, незважаючи на зумовлений хронічною уремією імуносупресивний стан. Так, серед чотириразово імунізованих подвійною дозою вакцини Енджерікс В, через рік після останнього щеплення, достатня кількість протективних антитіл виявлена у 70% вакцинованих. За нашими даними, захворюваність серед щеплених не перевищує 5-7%, серед невакцинованих – 26,2% (р<0,05).

Ретроспективний аналіз показав, що найсильніша імунна відповідь (по вмісту антитіл) зареєстрована у пацієнтів, які до вакцинації мали HBcAb. Ймовірно йдеться про бустерний ефект. Разом з тим, серед пацієнтів з HBcAb були і такі, що недостатньо відповідали на імунізацію. Це певною мірою викликає сумніви в достовірності результатів тестування HBcAb на тлі уремії. На нашу думку, при імунізації хворих, що мають HbcAb, слід контролювати вміст HBsАb після першого-другого щеплення. Якщо кількість антитіл в них через 3 тижні після цього у 2-2,5 рази перевищує протективний рівень, то такий ефект можна розглядати як бустерний і подальшу вакцинацію доцільно припиняти.

Хворі на ПГД часто не встигають завершити вакцинацію, через те що зараження відбувається в перші місяці лікування.

Гепатит С

Частота виявлення HCVAb (32,8%) вказує на поширеність гепатиту С у хворих з хронічною уремією.

Враховуючи, що діагностика гепатиту С переважно здійснюється шляхом виявлення HCVAb, ми проаналізували спектр антитіл у хворих з тХНН. Суттєво, що у всіх хворих з HCVAb „загального класу” були наявні інші маркери інфекції – антитіла до антигенів тест-системи „Спектр” (core, NS3, NS4, NS5 ). Одначе, на відміну від результатів обстеження хворих без ниркової недостатності, у більшості обстежених з хронічною уремією спектр антитіл був неповний. Повний спектр антитіл до антигенів, що сорбовані на планшеті системи „Спектр”, мали лише 10% хворих з тих, що знаходяться на ПГД (у контролі 77,5%; р0,05). Найчастіше виявляли антитіла до структурних антигенів (core) – 70%. Антитіла лише до 1 антигену з набору мали 35% хворих (табл. 2), але вміст їх був достатнім для того, щоб згідно інструкції виробника, вважати  результати специфічними (оптична щільність взірців удвічі та більше перевищувала критичну оптичну щільність).

Таку особливість серологічного профілю маркерів гепатиту С можна було б пояснити недостатністю імунної відповіді на тлі тХНН, але цьому суперечить те, що у хворих, які мали антитіла лише до одного з антигенів HCV, не вдалося виявити HCV RNA. Та не виключається, що це зумовлене зменшенням вмісту HCV RNA під впливом ПГД. Питання це потребує подальшого вивчення.

З 20 хворих,що мали загальні HCVAb, у 7 були ідентифіковані також імуноглобуліни М до core-антигену HCV (35%). У всіх хворих з HCV-core-Ab IgM (100%) встановлена реплікація HCV. Загальна ж частота виявлення HCV RNA у сироватці крові хворих з core-Ab Ig M та/або антитілами  до 3-4-х антигенів системи „Спектр” становила 80 %.

Те, що HCV RNA була наявна у всіх хворих з HCVAb Ig M вказує на їх кореляцію з реплікацією HCV. Подібні результати ми отримали і у контрольній групі з 67 хворих на ХГС без ХНН. У свою чергу, 90% пацієнтів з HCV RNA  мали HCVAb IgM. Це дає підстави вважати, що HCVAb IgM можна розглядати як показник, що корелює з реплікацією HCV, і дозволяє не погоджуватись із Й.В. Шахгільдяном, М.І. Міхайловим та Г.Г. Онищенком [7], які висловлюють сумніви щодо специфічності цього маркера гепатиту С.

Серед хворих на хронічний гепатит С переважали пацієнти з відсутніми або помірно вираженими проявами хвороби, тяжкість стану, головним чином, була зумовлена тХНН. Суттєвого впливу імунної недостатності на тяжкість гепатиту не відмітили. Не виключено, що це зумовлено частими сеансами гемодіалізу.

Завершуючи розгляд проблеми варто звернути увагу на те, що ми не можемо виключити того, що частина хворих могла бути інфікована HBV та HCV ще до початку сеансів гемодіалізу. В наших спостереженнях на таку можливість вказує те, що у трьох хворих на хронічний гломерулонефрит саме після приєднання гепатиту С почалося швидке прогресування ниркової недостатності аж до уремії. У цих хворих діагностована кріоглобулінемія, а у кріопреципітатах ми  виявляли HCVAb.

Проблемі цій присячена обширна література. Вважається, що між кріоглобулінемією і ХГС є патогенетичний зв`язок: кріоглобулінемія, що зумовлена гепатитом С, рідше В, призводить до васкулітів та погіршення функції нирок, через що виникає потреба в замісній терапії [4,5]. Тому, доцільно обстежувати на гепатит С всіх хворих з хронічним гломерулонефритом, або хоча б тих, в кого виникає суттєве зменшення кліренсу креатиніну. Такий підхід, на нашу думку, має бути офіційно регламентований.

Що стосується вакцинації проти гепатиту В, то її необхідно починати заздалегідь, доцільно вакцинувати усіх хворих з ХНН, або в першу чергу тих, кому в перспективі загрожує розвиток анурії.

Таким чином, проблема вірусного гепатиту у хворих на ПГД залишається надзвичайно актуальною, особливої уваги потребує вдосконалення системи заходів з попередження гепатитів В та С.

Список літератури

  1. Акимкин В.Г., Скворцов С.В., Енамеева А.А. и соавт. Эпидемиологические особенности распространения вирусных гепатитов В и С в отделениях гемодиализа. // Мир вирусных гепатитов. – 2000. – № 7-8 – С. 5-6.
  2. Герасун О.Б. HBeAg негативний DNA HBV позитивний хронічний гепатит В: особливості діагностики та ефективність лікування. // Сучасні інфекції. – 2003. – №3. – С. 22-24.
  3. Зубкин М.Л., Селиванов Н.А., Стаханова В.М. и др. Распространенность и особенности инфицирования вирусами гепатитов В и С в условиях лечения гемодиализом. // Вопросы вирусологии. – 2000. – №1. – С. 10-14.
  4. Козловская Л.В., Мухин Н.А., Гордовская Н.Б. и соавт. Факторы риска прогрессирования криоглобулинемического гломерулонефрита, связанного с вирусом гепатита С. // Клин. мед. – 2001. – № 4. – С. 32-35.
  5. Малышко Е.Ю., Константинова Н.А., Семенова Е.Н. Криоглобулинемия ассоциированная с HCV- инфекцией. // Клин. мед. – 2001. – № 1. – С. 9-13.
  6. Тареев Е.М., Ермоленко В.М., Ананьев В.А. и соавт // Вирусные гепатиты у больных, находящихся на поддерживающем гемодиализе. Особенности клиники, вопросы епидемиологии и нозологии. Вестник АМН СССР. – 1979. – №4. – С. 20-26.
  7. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты. (Эпидемиология, диагностика, профилактика).-М.:ГОУ ВУНМЦ. МЗ. РФ, – 2003. – 384 с.
  8. Fairley C.K., Mijch A., Gust I. D. Et al. The increased risk of fatal liver diseases in renal transplant recipient who are hepatitis Be antigen and/or HBV DNA positive // Transplantation. – 1987. – V. 44. – P. 369-376.
  9. Hiesse C., Buffer C., Neurat N.et al. Impact of HBs antigenemia on long-term patient survival and causes of death after renal transplantation // Clin. Transplant. –1992. – V. 46. – P. 462-467.

Гепатиты В и С у больных, лечившихся програмным гемодиализом
Б.А. Герасун, О. Ворожбыт, А.Б. Герасун, Ю.И. Бирка, И.Б. Тычка, О. Русин.

Изучены особенности заболеваемости вирусными гепатитами у больных на програмном гемодиализе (ПГД). Установлено что 50% из них имеют HBsAg и HCVAb. ХГВ у больных леченных ПГД, характеризуется высоким уровнем репликации HBV и частой суперинфекцией HDV и HCV. Среди больных с терминальной ХПН большинство составляют пациенты с субклиническим или инаппарантным течением ХГВ и ХГС с нормальной или умеренно повышенной активностью АлАТ.

Hepatites B and C in patients which are treated by a programmed hemodialysis (PH)
B. Gerasun, O. Vorozhbyt, A. Herasun, J. Birka, I. Tychka, O. Rusyn.

Special features of hepatitis morbidity in patients on PH were studied. It was established that 50% of them have HBsAg and HCVAb. Chronic hepatitis B (CHB) in in patients on PH is characterized by high HBV replication level and by frequent development of HDV and HCV superinfection. Most of the patients with terminal chronic hepatic insufficiency are the ones with subclinical or unapparent course of chronic hepatitis B and chronic hepatitis C with normal or moderately elevated ALT level.