Герасун Б.А. Гепатоцелюлярна карцинома у хворих на хронічну НВ-вірусну інфекцію.

Гепатологія – 2010. – № 2. – C. 29–36.

З вірусним ураженням печінки пов’язана одна з найпоширеніших злоякісних пухлин – гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК). За даними ВООЗ (2000), у світі щорічно хворіє 560 000 чоловік, з яких 98,2% вмирає. Вважається, що перше місце серед етіологічних чинників ГЦК належить HBV [1].

HBV – не єдиний гепаднавірус, що здатний викликати утворення злоякісної пухлини. Збудники гепатиту лісових байбаків та пекінських качок також можуть спричиняти розвиток гепатоми. Відносно легко вона відтворюється на американських байбаках при штучному їх зараженні вірусом гепатиту Вучук: пухлини виникають приблизно у третини інфікованих тварин (у контрольній групі неінфіковані тварини не хворіють) [2].

Значення HBV як етіологічного чинника ПГК підтверджується наступними даними:

  1. Існує зв’язок між інтенсивністю НВ-вірусної інфекції та захворюваністю на ПГК. Найчастіше ПГК реєструється на Тайвані, в Китаї, в країнах Південної Америки, Південної Азії, тобто там, де високий рівень захворюваності на HBV-інфекцію. Серед хворих на ГЦК у Африці і Азії частота виявлення HВsAg складає 85-90%, у Західній Європі та США – 10-25%. Низька захворюваність на ПГК (менше 5 на 100 тис. населення) характерна для регіонів з помірною або незначною інтенсивністю епідемічного процесу [3].
  2. У проспективному досліджені на Тайвані захворюваність на 10 тис. осіб із хронічною персистенцією HВsAg та HВeAg становила 1169, тоді як серед неінфікованих пацієнтів – 39 [4]. За іншими даними, така загроза для інфікованих вища у 700–1000 разів. Частота виявлення НВsАg у хворих з гепатокарциномою у 300 – 400 раз вища, ніж у хворих з онкохворобами іншої локалізації [5].
  3. У клітинах ПГК та виведених від них клітинних лініях виявляється НВsАg і нуклеотидні послідовності вірусної ДНК, інтегровані з геномом клітини. До речі, одним з перших підтверджень гіпотези В.М.Жданова (1975) і Z.Hirschman (1976) про гепатит В як інтегративну інфекцію як раз і було виявлення у клітинах ПГК провіруса, інтегрованого у кількох сайтах клітинної DNA [6]. Вивчення особливостей вірусної ДНК у таких клітинах показало, що вона вкорочена та метильована, особливо в тих нуклеотидних послідовностях, які відповідають за кодування НВсАg. Ймовірно, внаслідок цього в клітинних лініях, у яких йде інтегрований інфекційний процес, продукується деяка кількість НВsАg, але без синтезу НВсАg і вільної ДНК, а в клітинах ПГК міститься значно менше НВsАg, ніж в сусідніх здорових. НВсАg у таких клітинах зазвичай відсутній. Саме тим можна пояснити низький титр НВsАg, відсутність НВеАg і вірусної ДНК-полімерази у крові хворих з ПГК.
  4. Вже у перших спробах культивування HBV у лейкоцитах крові було помічено, що лейкоцити хворих на ГВ легше переходять у перещеплювану культуру, ніж клітини здорових людей. Це може витлумачити здатність HBV викликати трансформацію клітин. Сьогодні є декілька ліній клітин (зокрема культура фібробластів мишей), у яких під впливом HBV відбувається необластична трансформація. На можливість злоякісної трансформації, зумовленої HBV, вказує і його подібність до ретровірусів. Хоч HBV ДНК-місний, а ретровіруси – РНК-місні, вони мають подібні геноми. Є аналогії у механізмі реплікації та в нуклеотидних послідовностях гена зворотної транскриптази. Для гепаднавірусів і ретровірусів характерна тривала інтеграція, що супроводжується експресією оболонкового антигена.
  5. Вакцинація проти гепатиту В виразно впливає на рівень захворюваності на ГЦК у ендемічних регіонах. Після введення обов’язкової вакцинації проти гепатиту В на Тайвані захворюваність на ГЦК зменшилась на 32% [4].

На зв’язок ПГК з НВ-вірусною інфекцією опосередковано вказує і середній вік хворих на карциному: там, де внаслідок значного поширення НВ-вірусної інфекції часто інфіковані діти раннього віку, ПГК переважно реєструється у 30-40-річних осіб; у регіонах з низьким рівнем НВ-вірусної інфекції серед дітей, на ПГК хворіють люди похилого віку. Такі спостереження дають підстави для висновку, що ПГК розвивається в середньому через 35 років після зараження, тобто розвитку пухлини передує тривалий інфекційний процес. За цей час у значної частини хворих на ХГВ процес прогресує у цироз, а це сприяє розвитку ГЦК. Ризик розвитку ГЦК у хворих, що хворіють на HBsAg-позитивний цироз печінки понад 5 років, не перевищує 15% у ендемічних областях і 10% – у західних країнах [7]. У разі змішаної HBV та HСV-інфекції ризик розвитку ГЦК значно зростає [8]; приєднання HDV до HBV збільшує ризик розвитку ГЦК не менше, ніж у три рази [9].

Щорічна захворюваність на ГЦК серед пацієнтів із цирозом печінки – 2,5%. Цироз-рак – найчастіша форма цієї хвороби. Вважається, що некрози печінкової тканини сприяють розвитку ПГК [10]. Тим не менш до 30% пухлин виникає у хворих без суттєвих змін у архітектоніці печінки. Переважно хворіють чоловіки.
Зв’язок ПГЦ з HBV (та HCV) сумнівів не викликає, але механізми онкогенезу вивчені недостатньо. Існує припущення, що вірус має відношення лише до проміжної фази процесу – розвитку макронодулярного цирозу.

Більшість дослідників одностайні в тому, що хронічний запальний процес, зумовлений імунною відповіддю на інфіковані гепатоцити, відіграє провідну роль у процесі канцерогенезу [11].Злоякісна трансформація гепатоцитів відбувається на тлі посиленого клітинного поновлення, зумовленого хронічним запаленням та пошкодженням клітин в умовах окислювального стресу. Ці процеси асоційовані з генетичними порушеннями, що сприяють активації онкогенів [12].

Підвищений ризик розвитку ГЦК пов’язаний із цирозом печінки та багаторічною персистенцією HВsAg. У деяких хворих з числа тих, в кого після припинення персистенції HВsAg у печінці наявна DNA HBV, розвивається ГЦК [13].

Зумовлений інтеграцією HBV процес трансформації гепатоцитів відбувається повільно, вважається, що лише за 20–30 років виникають виражені геномові зміни (перебудова клітинної DNA за рахунок DNA HBV). Інтеграція вірусної HBV DNA у хромосоми клітин відбувається рідко, серед генів HBV лише ген Х (HВxAg) розглядається як такий, що може приймати участь у канцерогенезі [14].

Білок Х гена приймає участь у різноманітних процесах, серед яких транскрипція генів, клітинна проліферація, репарація DNA та апоптоз. НВх активує більшість клітинних та вірусних генів, активізуючи впливає на процеси транскрипції, сприяє виникненню порушень нуклеоцитоплазматичної транслокації і може приймати участь у процесах онкогенезу [15–18]. Розвитку ПГК можуть сприяти і деякі мутації у S та pre-S регіонах HBV. Транскрипційна трансактиваторна активність HBV індукується мутацією у pre-S/S послідовності в час або після інтеграції. Утворені при цьому поліпептиди можуть відігравати певну роль у розвитку ГЦК [19,20]. На це, зокрема, вказує те, що варіанти HBV із спонтанною мутацією у ділянці pre-S2 великого поверхневого білка HBV часто виявляють у печінці хворих на хронічну HB-вірусну інфекцію із ГЦК. Доведено, що мутант може посилювати ріст клітин у лінії нетрансформованих гепатоцитів людини, а також викликати нодулярну трансформацію гепатоцитів у трансгенних мишей [21].

Певне значення у процесі онкогенезу можуть мати генотипові особливості вірусу. У досліджені на Тайвані були отримані дані, згідно яких серед пацієнтів с ГЦК у віці старше 50 років переважав генотип С (60%, проти 23% у безсимптоних вірусоносіїв того ж віку; р<0,001); генотип В частіше зустрічався у хворих на ГЦК, що молодше 50 років [22].

Найчастіше виділяють такі морфологічні форми ПГК: нодулярну –характерні великі вузли пухлини, які оточені незміненою тканиною; масивну – більшу частину печінки займає пухлина, яка інфільтрує і оточуючу тканину; дифузну – уся печінка виповнена невеликими вузлами пухлини [23].

Клінічні прояви поліморфні. Частіше виникає картина декомпенсованого цирозу печінки. Характерні загальна слабість, гарячка, анорексія, нудота, тривалий біль у животі, втрата ваги. У пізніх стадіях виражені явища портальної гіпертензії, жовтяниця. Характерні також ракова інтоксикація, можуть виникати кровотечі (мелена, блювання «кавовою гущею», кровотечі з вен стравоходу).

Печінка велика, займає праву половину живота, при пальпації ущільнена, нечутлива. В залежності від морфологічної форми можуть пальпуватися бугристості або (5–6%) пухлина.

У стадії розгорнутої клінічної картини виникають лейкоцитоз, анемія, значно підвищується ШОЕ. Біохімічні показники свідчать про виражену клітинно-печінкову недостатність, проте типових для ПГК ознак немає. Інколи хвороба має прихований перебіг і проявляється лише метастазами у мозок, легені, кістки.

Діагностика складна. Питання вирішує настороженість до ГЦК. Має значення зменшення титру НВsAg та зникнення з крові НВеАg у хворого на цироз печінки [24]. Доцільне дослідження альфа-фетопротеїну в крові. Надійність діагностування ГЦК за допомоги визначення АФП залежить від стадії її розвитку. Так, на початку хвороби (перша-друга стадія) за допомоги тесту можна діагностувати тільки 15-40%, в той час як у третій-четвертій стадії – до 90% захворювань. Середня ж частота виявлення пухлини шляхом дослідження АФП становить 70-72% [25]. У хворих на ЦП та ХГВ альфа-фетопротеїн доцільно визначати кожні 6–12 місяців.

До інших сироваткових маркерів ГЦК належать В-катенін, остеопонтін, використовуються і генетичні маркери ГЦК (зокрема, mRNA альфа-фетопротеїну та mRNA зворотної транскриптази) [26]. У разі виявлення підвищеного вмісту альфа-фетопротеїну в сироватці крові виконується комп’ютерна або магнітно-резонансна томографія з контрастуванням [27, 28].

Лікування залежить від стадії хвороби (рис. 1).

З метою повного виліковування використовують хірургічне видалення пухлини: ортотопічну трансплантацію, резекцію печінки або її локальне руйнування; у разі неможливості оперативного втручання – хіміотерапія, радіотерапія та ін. З метою локального руйнування пухлини проводять радіочастотну аблацію (високочастотний коагуляційний некроз пухлини та оточуючої тканини під впливом електричного струму). Вважається, що цей метод є ефективнішим, ніж інші локальні методи аблації (ін’єкції етанолу або оцтової кислоти крізь шкіру) [29].

Рисунок 1.Загальні підходи до лікування гепатоцелюлярної карциноми в залежності від стадії і функціонального стану печінки [13].

Трансплантація печінки у HBV-інфікованих хворих з ГЦК дозволяє видалити пухлину і замінити дисфункціональну печінкову паренхіму. Однак первісний ентузіазм з приводу трансплантації був стриманий відносно невисокими показниками виживання хворих [30]. Виживання хворих із НВ-вірусною інфекцією та ГЦК, є значно меншим, а ніж хворих, що оперовані з приводу НВ-вірусної інфекції без ГЦК або з приводу ГЦК без HBV [31]. Досягнення такого важливого показника як без рецидивна тривалість життя понад 5 років після резекції печінки можливе, якщо операція виконана у початковій фазі хвороби [32].

Обговорюються питання медикаментозного лікування ПГК, зокрема з використанням цитостатиків, інгібіторів ангіогенезу (талідомід), інтерферонів тощо, перспективним вважається використання моноклональних антитіл до фактору росту ендотелію судин (бевацизумаб). Одначе ці препарати сьогодні ще не знайшли використання в клініці через суперечливі результати їх випробування.

Профілактика ГЦК полягає у попередженні НВ-вірусної інфекції шляхом вакцинації, а уразі її розвитку ефективним є проведення противірусної терапії. Практично всі дослідники, що вивчали цю проблему, стверджують, що ефективна противірусна терапія суттєво зменшує частоту розвитку ГЦК у хворих на хронічні вірусні гепатити.

Враховуючи високу ефективність лікування ХГВ аналогами нуклеоз(т)идів можна очікувати зменшення частоти розвитку ГЦК, походження якої є наслідком HBV-інфекції.

Література

  1. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Как оценить и уменшить риск фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хронической инфекцией вирусами гепатитов В и С // РЖГГК. – 2007 – №5 – С. 16 – 23.
  2. Енциклопедичний словник – вірусні гепатити. М.С. Балаян., М.І.Міхайлов / за. ред. Б.А.Герасуна. – Львів: ЛДМУ, 2000. – 584 с.
  3. Лопаткина Т.Н., Абдурахманов Д.Т., Крель П.Е., Игнатова Т.М. Гепатоцелюлярная карцинова и вирусы гепатита // Гепатологический форум. – 2005. – №1. – С. 20–22.
  4. Bruix J. Hepatocellular carcinoma / Ed.P.Permanuer. – Barcelona, 2004. – P. 1–150.
  5. Зверев В.В. Профилактика первичного рака печени с помощью вакцины против гепатита В // Онкология. – 2001. – №2–3. – С. 207–210.
  6. Жданов В.М., Львов Д.К. Эволюция возбудителей инфекционных болезней. – М.: Медицина,1984. – 272 с.
  7. Fattovich G., Stroffolini T., Zaqni I., Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrosis: 50.incidence and risk factors // Gastroenterology. – 2004. – Vol.127. – №5 (suppl. 1). – P.35–50.
  8. Бугаева Т.Т., Иванов П.М., Алексеева М.Н., Дягилева Т.С. Гепатоцеллюлярная карцинома в Якутии // РЖГК. – 2008. – № 1. – С.16.
  9. Крель П.Е. Значение противовирусной терапии хронического вирусного гепатита и цирроза печени в профилактике гепатоцеллюлярной карциномы// Гепатологический форум. – 2007. – №4. – 3–8.
  10. Дьякова И.П. Вирусные гепатиты и циррозы у пожилых // Гепатит Info. Мир вирусных гепатитов. – 2005. – №1. – С.2-8.
  11. Nakamoto J., Guidolli L.G., Kuhlen C.V. et al.Immune pathogenesis of hepatocellular carcinoma // J. Exp. Med. – 1988. – Vol.188. – P.3441–350.
  12. Ahn S.H., Park Y.N., Park J.Y. et al. // Long-term clinical and histological outcomes in patients with spontaneous hepatitis B surface antigen seroclearance //J.Hepatology. – 2005. – №2. – Р.188–194.
  13. Блюм Х.Е.Новое в диагностике и лечении гепатоцелюлярной карциномы // РЖГГК. – 2007. – №5. – С.11–15.
  14. Буеверов А.О. Мутации вируса гепатита В и их клиническое значение // Клинические перспективы гастроентерологии, гепатологии. – 2003. – №4. – С. 7–12.
  15. Seto E., Mitchell P.J.,Yen T.S.Transactivation by the hepatitis B virus X protein depends on AP-2 other transcription factors// Nature. – 1999. – Vol.344. – P.72–74.
  16. Arbuthnot P., Capovilla A., Kew M. Putative role of hepatitis B virus X protein in hepatocarcinogenesis: on apoptosis, DNA repair, mitogen-activated protein kinase and JAK. STAT pathways// Nature. – 1990. – Vol.15. – P. 357–368.
  17. Wang W.L., London T., Lega L., Feitelson M.A. HВxAg in the liver from carrier patients with cronic hepatitis and cirrhosis // Hepatology. – 1991. – Vol.14. –P. 29–37.
  18. Kim S.H., Hong S.P., Kim S.K et al. Replication of a mutant hepatitis B virus with a fused X-C reading frame in hepatoma cells // J. Gen Virol. – 1992. – Vol 73. – P. 2421–2424.
  19. Kim S.L., Wright T. The clinical significance of hepatitis B mutations. Am. J. Gastroenterology. – 1996. – Vol. 99. – P. 1297–1298.
  20. Caselman W.H., Meyer M., Kekule A.S. et al. A trans-aktivator function is generated by integration of hepatitis B virus pre-S/S sequences in human hepatocellular carcinoma DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1990. – Vol.87. – P. 2970–2974.
  21. Wang H.C., Chang W.T., Chang W.W. et al. Hepatitis B virus pre-S2 mutant upregulates cyclin A expression and induces nodular proliferation of hepatocytes // Hepatology. – 2005. – Feb 22 (Epub ahead of print).
  22. Kao J.H., Chen P.J., Lai M.Y. et al. Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronik hepatis B // Gastroenterology. – 2000. – Vol. 118, №3. – P. 554–559
  23. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. – М.:Медицина,1985. – 178 с.
  24. Colombo M. Eary diagnosis of cellular carcinoma in Italiy // – J.Hepatol. – 1992. – Vol.14. – P. 401–403.
  25. Диагностическая значимость выявления маркеров фетоплацентарного комплекса в контроле развития беременности и онкозаболеваний. Научно-методический сборник. – ЗАО «Вектор-Бест»: Кольцово, 2004. – 77с.
  26. Bruix J., Lovet J..M. Hepatitis B virus and hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. –2003. – Vol.39 (Suppl.1) – P. 59–63.
  27. Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н. Современные представления о гепатоцеллюлярной карциноме // Гепатологический форум. – 2007. – №4. – С. 12–17.
  28. Терновой С.К., Соколина И.А., Осипенко В.И. Диагностика очаговых образований печени с помощью компьютерной томографии // Там же. – С. 18–23.
  29. Бурневич Э.З., Ярошенко Е.Б. Современные подходы в лечении гепатоцеллюлярной карциномы // Там же. –С. 24–29.
  30. Козлова А.В., Андрейцева О.И., Гуляев С.В. и др. Трансплантация печени и HBV-инфекция // РЖГГК. – 2006. –№6. – С. 16–24.
  31. Wright H., Gavaler J., vanThiel D. Preliminary experience with a-2b-interferon therapy 9in viral hepatitis in allograft recipients // Transplantation. – 1992. – Vol.53. – P. 121–124.
  32. Poon R.T.R., Ng I.O.L., Fan S.T. et al. Clinicopathologic Features of Long-Term Survivors and Disease-Free Survivors After Resection of Hepatocellular Carcinoma: А Study of a Prospective Cohopt // J. Clin. Oncol. – 2001. – Vol.19. – P. 3037–304

Резюме

Гепатоцелюлярная карцинома у больных с хронической HB-вирусной инфекцией
Б.А.Герасун

В статье рассматривается патогенетическая связь гепатоцелюлярной карциномы с хронической HB-вирусной инфекцией.

Ключевые слова: гепатоцелюлярная карцинома, хроническая HB-вирусная инфекция.